易听信谗言、滥杀无辜，虞庆则、史万岁等开国功臣、故旧心腹，先后惨遭诛杀，朝堂人心惶惶。与此同时，他早年确立的宽仁法制也逐渐遭到破坏，治国用法不再遵循律法条文，反而颁布“盗一钱以上皆弃市”“三人共盗一瓜，事发即死”等极端苛刻的刑法，让百姓陷入惶恐之中。杨坚还痴迷于殿廷杖刑，常常在朝堂之上当众杖责大臣，一日之内行刑数次，残暴严苛的作风与早年的仁政形成鲜明对比。
除了朝政失序，杨坚晚年还深陷诸子争储的困境之中，最终酿成储位更迭的大祸。太子杨勇生性宽厚宽厚，率性而为、不事矫饰，曾因装饰蜀地制作的精美铠甲，被崇尚节俭的杨坚严厉斥责，渐失父爱。独孤皇后又因杨勇不喜太子妃元氏，导致元氏突发心疾而亡，心生猜忌，便派人暗中窥探杨勇的过失。与之相反，晋王杨广深谙伪装之道，对内曲意逢迎母后，对外结交朝中大臣，重点拉拢权臣杨素，处心积虑策划夺取太子之位。
在诸子纷争中，杨坚先是软禁生活奢靡、放纵无度的三子秦王杨俊；开皇二十年（600年），又在独孤皇后与杨广、杨素的蛊惑下，将长子杨勇废为庶人，改立次子杨广为太子；仁寿二年（602年），再将图谋不轨的四子蜀王杨秀贬为庶人，彻底扫清了杨广登基的障碍。
仁寿二年（602年），相伴杨坚一生的独孤皇后去世，此后宣华夫人陈氏、容华夫人蔡氏相继得到杨坚的宠爱，晚年的杨坚沉浸后宫，身体状况日渐衰败。仁寿四年（604年），杨坚身染重病，移居仁寿宫休养，尚书左仆射杨素、兵部尚书柳述、黄门侍郎元岩入宫侍疾，杨坚又召杨广入居大宝殿，以备身后之事。杨广深知杨坚时日无多，暗中写信给杨素，商议杨坚驾崩后的防备事宜，不料宫人误将杨素的回信送至杨坚寝宫。杨坚阅信后得知杨广觊觎皇位、暗中谋划，勃然大怒。
次日清晨，宣华夫人外出更衣时，遭到杨广非礼逼迫，奋力挣脱后逃回寝宫。杨坚见其神色异常、含泪不语，再三追问之下，宣华夫人哭诉“太子无礼”。杨坚怒不可遏，捶着床榻痛斥：“这个畜生，怎能托付国家大事！独孤氏误了我！”随即召柳述、元岩，命其召见长子杨勇，欲重新复立太子、改写遗诏。柳述、元岩当即出宫起草敕书，此事很快被杨素知晓，杨素火速通报杨广。
杨广当机立断，假传圣旨将柳述、元岩逮捕入狱，调遣东宫士兵把守仁寿宫，封锁所有宫门、禁止人员出入，命宇文述、郭衍全权掌控宫禁；又令右庶子张衡入宫侍奉杨坚，将后宫妃嫔、内侍全部驱
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